Мезотеліома – це рідкісний і агресивний рак, який часто пов’язаний із впливом азбесту. Коли азбестові волокна вдихаються, вони можуть застрягати в легенях, де вони викликають хронічне запалення, яке згодом призводить до раку через десятиліття.
Близько 30 000 людей у всьому світі щороку отримують діагноз «мезотеліома». Варіанти лікування залишаються обмеженими. Імунотерапія та хіміотерапія можуть допомогти деяким пацієнтам, але боротися з хворобою все одно вкрай важко. Пацієнти, в основному чоловіки, які раніше працювали в судноплавстві, нафтопереробній промисловості та виробництві азбесту, мали середню тривалість життя близько 12 місяців. П’ятирічна виживаність становить близько 10 відсотків.
«Це захворювання потребує значної медичної допомоги», — каже Брайан Канніфф, професор Вермонтського університету.
А тепер дослідження Спілкування природи Канніфф, дослідник UVM Вікторія Гібсон і міжнародна команда колег описують незвичайну стратегію, яка може запропонувати новий спосіб лікування мезотеліоми та, можливо, інших форм раку.
У першій фазі клінічного випробування, спонсорованого RS Oncology, LLC, пацієнти з рецидивною мезотеліомою отримували експериментальний препарат, який контролював прогресування захворювання у 67% учасників. У деяких пацієнтів пухлини також зменшилися. Загалом препарат переносився добре, а пацієнти з важким станом у дослідженні жили довше, ніж пацієнти, які отримували стандартне лікування.
Ослаблення системи захисту від раку
Клітини мезотеліоми, як і багато ракових клітин, виробляють аномально високий рівень «активних форм кисню», нестабільних молекул, які можуть пошкодити клітини. Ці молекули виробляються частково тому, що пухлинні клітини мають дуже активний метаболізм.
Щоб вижити в цьому стресовому середовищі, ракові клітини збільшують виробництво антиоксидантних ферментів, які допомагають нейтралізувати шкідливі молекули. Одним із цих ферментів є пероксиредоксин 3, або PRX3, який функціонує всередині мітохондрій, структур, які генерують більшу частину енергії клітини.
Дослідники UVM вирішили змінити традиційну логіку стратегій проти раку на основі антиоксидантів.
Протягом багатьох років вчені перевіряли, чи може збільшення кількості антиоксидантів шляхом зменшення активних форм кисню допомогти боротися з раком. Багато з цих клінічних випробувань зазнали невдачі, а деякі дослідження показали, що підвищена кількість антиоксидантів може справді сприяти росту пухлин.
Натомість команда UVM запитала, що станеться, якщо ракові клітини будуть позбавлені одного з найважливіших антиоксидантних засобів захисту.
Їхній підхід був зосереджений на блокуванні PRX3. Без цих захисних ферментів окислювальний стрес накопичується всередині пухлинних клітин, доки пошкодження не стане занадто великим.
Антибіотик, який перевантажує пухлинні клітини
Експериментальне лікування, розроблене RS Oncology, стало результатом відкриттів, зроблених в UVM. Він використовує тіострептон, природний антибіотик, щоб вимкнути PRX3.
Блокування ферменту призводить до накопичення перекису водню всередині мітохондрій пухлинних клітин, що зрештою призводить до загибелі клітини.
Ракові клітини можуть бути особливо вразливими до цієї стратегії, оскільки вони вже виробляють більше активних форм кисню, ніж нормальні клітини. PRX3 також швидше циркулює в пухлинних клітинах, потенційно дозволяючи терапії вибірково націлюватися на рак, маючи менший вплив на здорові тканини.
Лабораторні експерименти дали додаткові докази того, що PRX3 необхідний для виживання мезотеліоми.
Коли дослідники повністю видалили PRX3 з клітинних ліній пухлини мезотеліоми, функція мітохондрій знизилася, ріст клітин різко сповільнився, і ракові клітини більше не могли утворювати пухлини в експериментах на тваринах.
Інші дослідницькі групи також показали, що нокаут PRX3 у здорових мишей не має негативних наслідків. Цей висновок важливий, оскільки мітохондрії виконують важливі функції майже в кожній клітині, що спонукає деяких вчених сумніватися, чи можна їх безпечно націлити.
«Люди підходять до нас на конференціях і кажуть, що ви не можете націлюватися на мітохондрії, тому що вони дуже важливі», — сказав Гібсон. «Докази того, що ви можете видалити PRX3 у мишей і немає небажаного фенотипу, підтверджують наш підхід».
Іншими словами, дослідники показали, що миші можуть розвиватися і нормально функціонувати, навіть якщо ген, відповідальний за виробництво PRX3, видалений.
Від лабораторії UVM до пацієнтів
Наукове обґрунтування лікування в Онкологічному центрі УВМ почалося приблизно у 2015 році.
Після того, як перші експерименти з тіострептоном дали обнадійливі результати, дослідники допомогли заснувати RS Oncology, приватну фармацевтичну компанію, створену для впровадження відкриттів UVM у клінічні випробування. Брайан Канніфф, доцент кафедри патології та лабораторної медицини Медичного коледжу університету Ларнер, є головним науковим директором компанії.
Зрештою команда розробила тіострептон у клінічній формі під назвою RSO-021.
Між 2022 і 2023 роками дослідники випробували RSO-021 у першій фазі клінічних випробувань у Сполученому Королівстві. Дослідження проводилося під наглядом MHRA, еквівалента FDA у Великобританії.
Лікування доставляється безпосередньо в грудну клітку через катетер, який уже є у багатьох пацієнтів з мезотеліомою через «плевральний випіт», скупчення рідини в просторі між легенями та грудною стінкою.
Близько 90 відсотків пацієнтів з мезотеліомою розвивають плевральний випіт.
Місцеве введення препарату дозволяє лікарям концентрувати його поблизу пухлини, зменшуючи кількість препарату, який циркулює по всьому тілу.
Ранні випробування показали обнадійливі результати, що рятують життя
Перша фаза досягла цілей безпеки та переносимості в дозі 90 міліграмів, і жодна смерть пацієнтів не була пов’язана з препаратом.
Дослідники також виявили в тканинах пацієнтів докази того, що RSO-021 вражав заплановану біологічну ціль. Цей результат підтвердив, що механізм, який раніше спостерігався в клітинах і мишах, також мав місце в пухлинах людини.
Середня виживаність без прогресування становила 4,2 місяця, що приблизно можна порівняти з наявними методами лікування.
Найбільше дослідників надихнула загальна виживаність. Серед 15 пацієнтів у когорті виживання було кращим, ніж те, що зазвичай спостерігається при існуючих методах лікування. Канніфф описав це відкриття як «змінює правила гри».
«Наші дані про загальну виживаність є дуже обнадійливими і, сподіваюся, продовжаться з іншими пацієнтами», — сказав Канніфф.
Отримані дані також свідчать про те, що RSO-021 може не просто вбивати ракові клітини. Він також може змінити імунне середовище навколо пухлини таким чином, що допоможе імунній системі атакувати або зупиняти рак.
«Наш препарат має цитотоксичну активність, він може вбивати пухлинні клітини, але він також має імуномодулюючу здатність, коли він може регулювати імунну систему для контролю над пухлиною», — сказав Канніфф.
Друга фаза клінічного випробування вже завершена. Дослідники очікують представити результати на глобальній зустрічі онкологів цього року.
Розширення стратегії за межі мезотеліоми
Зараз дослідження ведуться в кількох напрямках.
Вчені UVM і RS Oncology, співпрацюючи з Університетом Лестера та іншими установами Великобританії, розробляють інгібітори PRX3 другого покоління з покращеною розчинністю.
Майбутні версії можуть прийматися як пероральні таблетки, що може полегшити лікування та розширити його використання за межі мезотеліоми.
В UVM Гібсон, провідний автор нового дослідження, продовжує працювати в якості постдокторського дослідника. Він допомагає ініціювати дослідження тіострептону при злоякісних пухлинах очеревини, включаючи мезотеліому, рак шлунка та інші види раку шлунково-кишкового тракту.
Ця робота проводиться у співпраці з Конором О’Нілом, хірургічним онкологом з онкологічного центру UVM та UVM Health.
“Ми вважаємо, що цей механізм можна використовувати для інших видів раку”, – сказав Канніфф.
Для Гібсона перехід досліджень від лабораторних експериментів до випробувань на людях надав проекту глибоко особистого виміру.
«Я завжди хотіла допомагати людям, тому що відчуваю, що кожен у своєму житті хворів на рак, чи то вони самі, чи друзі, чи члени родини», – сказала вона.
Однак вона була здивована, коли член сім’ї звернувся до лабораторії в надії залучити її померлого батька до клінічного випробування.
«Ми просто в лабораторії і працюємо з клітинами цілий день, — згадував він, — і той факт, що ми впливаємо на людей, і вони хочуть брати участь у цьому клінічному випробуванні, був для мене вражаючим».
