Згідно з новими дослідженнями, гіперактивний імунний датчик може відігравати важливу роль у серйозному генетичному розладі, пов’язаному з прискореним старінням. Зменшивши активність цього датчика, вчені змогли покращити стан тканин у кількох біологічних системах і поставити під сумнів давні переконання про те, як пошкодження ДНК викликає дегенерацію.
Імунна система створена для розпізнавання та знищення таких загроз, як віруси. Але за певних умов цей механізм захисту може помилково реагувати на пошкоджену ДНК організму. Коли фрагменти ДНК розглядаються так, ніби вони були спричинені вірусом, що вторгся, імунна відповідь може викликати хронічне запалення, яке пошкоджує здорову тканину.
Міжнародна дослідницька група під керівництвом доктора Марви Бергман і професора Ітамара Харела з Єврейського університету у співпраці з професором Єгудою Цфаті, професором Ідо Бен-Амі (Єврейський університет і медичний центр Шааре Зедек) і професором Береніс Бенаюн (Університет Південної Каліфорнії) виявили, що це гостра імунна відповідь організму на швидке руйнування тканин. розлад.
Коли дослідники зменшили цю імунну помилкову тривогу, вони побачили покращення в багатьох біологічних системах.
Перегляд пошкоджень ДНК і прискореного старіння
Дослідження зосереджено на рідкісних синдромах відновлення пошкоджень ДНК (DDR), таких як атаксія-телеангіектазія (AT) і синдром Блума. При цих захворюваннях клітинні системи, відповідальні за нормальне відновлення пошкодженої ДНК, не функціонують належним чином.
У результаті пошкоджена ДНК може накопичуватися по всьому тілу, створюючи геномну нестабільність і сприяючи нейродегенерації, підвищеному ризику раку та передчасному старінню.
Протягом десятиліть дослідники здебільшого припускали, що сама невідремонтована ДНК є головною силою, що спричиняє занепад клітин. Нові відкриття показують, що картина складніша.
«Наші результати показують, що пошкодження не діє поодинці», — сказав професор Гарель. «Це реакція організму на це пошкодження, хронічна запальна реакція, яка викликає більшу частину дегенерації».
При пошкодженні ДНК спрацьовує помилкова імунна тривога
Коли відновлення ДНК порушується, шматки ДНК можуть переміщатися в цитозоль клітини. Потім вони можуть активувати молекулярний сенсор cGAS.
За нормальних умов cGAS захищає організм, виявляючи вірусну ДНК. Проблема в тому, що сенсор не завжди може відрізнити чужорідний генетичний матеріал від фрагментів власної ДНК організму.
Ця плутанина може призвести до стійкого доброякісного запалення, тобто запалення без інфекції. Замість захисту організму довготривала імунна відповідь починає руйнувати тканини.
Дослідники також виявили ще одну несподівану роль cGAS.
На додаток до активації запалення, cGAS може транслокуватися до ядра клітини та безпосередньо перешкоджати відновленню ДНК. Це означає, що та сама молекула може сприяти дегенерації двома способами: сприяючи запаленню та втручаючись у клітинний механізм, який відновлює пошкоджену ДНК.
За нормальних умов cGAS є важливою частиною захисту організму. Але коли пошкодження ДНК стає занадто великим, його діяльність може стати шкідливою.
Приглушення cGAS відновлює функцію тканин
Щоб визначити, чи може зменшення цієї відповіді змінити перебіг хвороби, дослідники використали модель швидкого старіння у хребетних, яка дозволяє вивчати біологічні зміни, пов’язані зі старінням, за відносно короткий період часу.
Коли активність cGAS була знижена, кілька ключових ознак захворювання покращилися. До них відносяться нейрозапалення, дегенерація тканин і втрата репродуктивної здатності.
«Ми не просто сповільнювали падіння», — сказав доктор Бергман. «Ми спостерігали значне відновлення функції тканин. Це свідчить про те, що організм може впоратися з більшою кількістю пошкоджень ДНК, ніж ми думали, якщо запальну реакцію тримати під контролем».
Результати свідчать про те, що лікування розладів, спричинених пошкодженням ДНК, не потребує відновлення кожного окремого пошкодження ДНК.
Натомість майбутні методи лікування можуть зосередитися на контролі того, як організм реагує на це пошкодження.
Потенційна нова стратегія лікування
Цей підхід може запропонувати інший спосіб лікування порушень відновлення ДНК. Замість того, щоб намагатися виправити кожен пошкоджений фрагмент генетичного матеріалу, дослідники можуть зменшити шкідливі запальні реакції.
Однак є важлива проблема. cGAS також важливий для виявлення вірусних інфекцій, тому просте блокування шляху може послабити противірусний імунітет.
Таким чином, будь-яка майбутня терапія повинна зменшити шкідливий вплив cGAS, не усуваючи його захисної ролі.
На результати також можуть вплинути рідкісні генетичні захворювання. Хронічне запалення та геномна нестабільність є загальними ознаками багатьох захворювань, пов’язаних із віком, і цілком ймовірно, що подібні механізми можуть сприяти більш поширеним формам дегенерації.
Старіння, відтворення та довгострокове здоров’я
Інші дослідження тієї ж дослідницької групи досліджували, як ключові біологічні програми, включаючи час відтворення та розвитку, взаємодіють зі старінням і тривалістю життя.
Разом ця робота підтримує ширшу ідею: біологічні системи, які допомагають організмам виживати, рости та розмножуватися на ранньому етапі життя, також можуть впливати на те, як тканини залишаються здоровими пізніше.
Дослідники підкреслюють, що звернення до серйозного зниження, пов’язаного з хворобою, не те саме, що уповільнення фундаментальної біологічної швидкості старіння.
Однак дослідження вказує на потенційно важливу зміну в поглядах вчених на пошкодження ДНК. Саме пошкодження може бути лише частиною проблеми. Власну реакцію організму на це пошкодження також можна зменшити, і контроль цієї відповіді може відкрити нові можливості для лікування деяких із найскладніших дегенеративних розладів.
