70-річний препарат від лейкемії розкрив приховану сторону того, як ракові клітини виживають після хіміотерапії.
Понад 70 років 6-тіогуанін (6-TG) використовувався для лікування лейкемії, але вчені все ще з’ясовують, чи ракові клітини вбиваються чи виживають під дією препарату. Нове дослідження показує, що частина відповіді полягає в NUDT5, білку, про роль якого раніше не помічали у формуванні ефектів препарату.
Дослідники з CeMM та Оксфордського університету, працюючи з колегами з Інституту науки Вейцмана та Університету Данді, виявили, що ця роль не залежить від нормальної ферментативної активності NUDT5. Висновки опубліковані в Спілкування природи.
NUDT5 має приховану роль
Ферменти зазвичай розуміють за їхніми хімічними реакціями, а ліки часто діють, блокуючи ці реакції. Але NUDT5, здається, діє більше, ніж як фермент, надаючи йому другорядну роль, яку традиційні інгібітори можуть упустити.
Попередня робота з лабораторій Кубічека та Губера, в Наука у 2025 році показали, що NUDT5 також може поводитися як молекулярний каркас. Він фізично взаємодіє з PPAT, ферментом, який бере участь у виробництві пуринів, які є важливими компонентами ДНК і РНК. Обмежуючи PPAT, NUDT5 допомагає обмежити клітинне виробництво цих молекулярних будівельних блоків.
Це стало важливою підказкою, оскільки 6-TG є антиметаболітом. Препарат повинен метаболічно активуватися всередині клітин, виробляючи молекули, які перешкоджають нормальним клітинним процесам. На відповідь також впливають білки, які регулюють метаболіти тіопурину, включаючи NUDT15.
Вибивання NUDT5 виявляє різницю
«Спочатку ми очікували, що NUDT5 впливає на 6-TG через свою ферментативну активність», — каже один із авторів дослідження Туан-Ань Нгуєн з CeMM. «Замість цього ми виявили, що інгібування ферменту мало ефект. Важливим було те, чи присутній сам білок».
Щоб відокремити каталітичну активність NUDT5 від інших його функцій, вчені не просто пригнічували її. Видалили білок.
Дослідники використовували цілеспрямовану деградацію білків, підхід, який дозволяє вченим видаляти вибрані білки з клітин, а не просто вимикати їхні активні центри. Це може виявити функції, на які традиційні інгібітори залишаються незмінними.
В Оксфорді команда розробила високоселективний набір молекул, які можуть порушити NUDT5, а також відповідні сполуки, які можуть зв’язуватися з білком, не руйнуючи його. Вони також порівняли ці молекули з традиційними інгібіторами NUDT5.
Деградація білків розкриває приховану біологію
«Ми розробили клітинну платформу, щоб пришвидшити відкриття деградаторів NUDT5. Ця платформа допомогла спрямувати зусилля в галузі медичної хімії, які в кінцевому підсумку призвели до dNUDT5, нашого найактивнішого деградатора», — сказала Енн-Софі Маркес, перший автор статті, чия робота в Оксфорді сприяла отриманню висновків.
Експерименти створили чіткий контраст. Інгібування ферментативної активності NUDT5 мало впливало на модифікацію ефектів 6-TG. Проте виключення білка NUDT5 зробило клітини більш стійкими до препарату. Генетичні експерименти, в яких NUDT5 був незалежно видалений, дали ту саму картину.
Іншими словами, вплив NUDT5 на чутливість 6-TG залежить від фізичної присутності білка, а не лише від його хімічного складу.
NUDT5 і NUDT15 діють протилежно
«Хімічні реакції дають нам можливість відокремити те, що білок виконує як фермент, від того, що він робить як фізична присутність у клітині», — каже професор Кіліан Хубер, Центр виявлення ліків Оксфордського університету та співавтор дослідження. «У цьому випадку ця різниця була вирішальною: усунення NUDT5 виявило біологію, яку традиційні інгібітори упустили».
Препарати, призначені для інгібування ферментів, можуть порушити структурну, організаційну або сигнальну роль. Деградація білка дозволяє дослідникам зрозуміти, що відбувається, коли функція кожного білка втрачається.
«Коли були отримані результати, відразу стало ясно, що dNUDT5 захищає клітини від токсичності 6-тіогуаніну залежно від дози. Це був неймовірно хвилюючий момент», — сказав Людвіг Бауер, перший автор статті.
Дослідження також виявило дивовижну різницю між NUDT5 та іншим білком із подібною назвою, NUDT15.
Вже відомо, що NUDT15 впливає на реакцію на тіопуринові препарати. Він допомагає розщеплювати активні метаболіти 6-TG, а втрата NUDT15 робить клітини більш чутливими до препарату. NUDT5 зробив навпаки. Коли дослідники зменшили NUDT5, клітини стали більш стійкими.
Що це може означати для лікування раку
Результат свідчить про те, що ці два білки впливають на терапію тіопурином через окремі біологічні шляхи, а не як взаємозамінні члени одного шляху.
«Наші результати показують, що білки можуть виконувати важливі біологічні функції, які повністю не залежать від їхньої ферментативної активності», — говорить провідний автор Стефан Кубічек, головний дослідник CeMM. «Видаливши NUDT5, а не пригнічуючи його, ми змогли розкрити прихований шар біології, який допомагає визначити, як клітини реагують на клінічно важливий препарат».
Раніше Наука Дослідження забезпечує можливу основу для розуміння цього ефекту. NUDT5 допомагає пригнічувати вироблення пурину шляхом взаємодії з PPAT. Подолання цього обмеження може збільшити синтез пуринів і потенційно змінити метаболічне середовище, в якому діють тіопуринові препарати. Нова робота підтверджує аргумент, що фізична роль NUDT5 у клітині може бути такою ж важливою, як і навіть більше, ніж її каталітична активність.
Для пацієнтів результати ще не є приводом для зміни лікування. Дослідники не продемонстрували нову терапевтичну стратегію, і робота в основному встановлює біологічний механізм. Але розуміння цього механізму може зрештою пояснити, чому реакції на тіопурин відрізняються, і може надати дослідникам додаткові функції для вивчення під час вивчення чутливості до ліків.
Довідка: «Цільова деградація білка NUDT5 відокремлює каталітичне інгібування від втрати білка в реакції 6-тіогуаніну» Енн-Софі М. С. Маркес, Людвіг Г. Бауер, Туан-Ань Нгуєн, Алехандро Гонсалес Хорта, Ян-Ленналіс, Юн-Леннарт, Бан-Ленна, Юн-Ченнарт, Барр Тівон, Алена Крупова, Алессіо Чіллі, Нір Лондон, Стефан Кубічек і Кіліан В. М. Хубер, 30 червня 2026 р. Спілкування природи.
DOI: 10.1038/s41467-026-74489-9
Ця робота підтримана Європейською дослідницькою радою (ERC) в рамках програми Європейського Союзу з досліджень та інновацій Horizon 2020, Австрійським науковим фондом (FWF), Віденським науково-технічним фондом (WWTF), Програмою стипендій для аспірантів імені Марії Склодовської-Кюрі, Програмою інновацій у сфері лікарських засобів (JIM2I). Wellcome Trust, Merck Sharp & Dohme Corp. і Janssen Pharmaceutica NV.
Ніколи не пропустіть прорив: приєднуйтесь до інформаційного бюлетеня SciTechDaily.
Слідкуйте за нами в Google і Google News.
