Цей новий підхід націлений на такі захворювання, як муковісцидоз, м’язова дистрофія та деякі види раку.
У вирощеній в лабораторії тканині пацієнта з кістозним фіброзом, який не реагував на існуючі ліки, дослідники відновили виробництво повнорозмірного білка та дали Tricafta те, з чим він міг взаємодіяти. Клітини пацієнта відреагували, коли препарат поєднали зі сконструйованою переносною РНК, або тРНК, хоча жоден метод лікування сам по собі не зробив багато.
Команда Університету Торонто розробила тРНК для усунення мутацій, які змушують клітини припиняти виробництво білків занадто рано. Оскільки той самий тип передчасної передачі сигналів можна знайти в різних генах, дослідники сподіваються, що стратегію врешті-решт можна буде застосувати до ряду генетичних захворювань, а не розробляти окреме лікування для кожної мутації.
Опубліковано НаукаДослідження показало, що сконструйована тРНК може пригнічувати ці хвороботворні мутації та відновлювати повне виробництво білка в лабораторних і доклінічних моделях муковісцидозу.
Хворі клітини відносяться до комбінованого лікування
В одному експерименті використовували тканину пацієнта з кістозним фіброзом зі складним генотипом CFTR, що містить чотири мутації, дві з яких є нонсенс-мутаціями. Хворий нехтував доступними ліками. Члени дослідницької групи Джим Ху і Таня Гонська, вчені SickKids, призначені на медичний факультет Темерті, надали доступ до тканини.
Зразки були вирощені в органоїди, мініатюрні моделі, виготовлені з тканини пацієнта. Одна тільки модифікована тРНК мала незначний ефект, і препарат від кістозного фіброзу Tricafta також не мав ефекту. Але коли вони об’єдналися, клітини відповіли. ТРНК відновила виробництво повнорозмірного білка і дала Трікафті щось для роботи.
Муковісцидоз ставить стратегію на випробування
Дослідники також перевірили, чи може сконструйована тРНК відновити функціонуючий білок CFTR. У клітинах дихальних шляхів людини з двома поширеними безглуздими мутаціями білок повернувся до належного функціонування та зберігався більше 40 днів. Подальші доклінічні випробування показали в тому ж напрямку.
Більш широка мета полягає в тому, щоб розробити загальну стратегію для захворювань, які поділяють цей тип мутації, каже керівник дослідження Боуен Лі, доцент факультету фармації Т. Леслі Данна.
«Існує так багато типів хвороботворних мутацій — багато з них вражають лише невелику кількість людей, — що дуже важко розробити індивідуальну терапію для кожної мутації», — каже Лі, який також є науковим співробітником Центру раку при Мережі охорони здоров’я королеви Маргарет.
«За допомогою терапії тРНК наша мета полягає в тому, щоб розробити загальний терапевтичний підхід, який може вирішувати той самий тип мутації в багатьох різних генах і захворюваннях, включаючи рідкісні захворювання, які наразі мають мало або взагалі не мають ефективних варіантів лікування».
Безглузді мутації створюють спільну ціль
Цей підхід зосереджений на «безглуздих мутаціях», які вставляють сигнал передчасного завершення в генетичні інструкції для створення білка. Це може залишити клітини з невеликою кількістю функціонального білка або зовсім без нього та порушити життєво важливі функції.
Підраховано, що безглузді мутації викликають близько 11 відсотків спадкових розладів. Ці розлади нараховуються тисячами і включають підтипи кістозного фіброзу, а також деякі скелетно-м’язові та неврологічні розлади.
«Один і той самий тип передчасної сигналізації може відбуватися в різних генах, які викликають захворювання, що вражають легені, мозок, м’язи та інші тканини», — каже Лі. «Наша довгострокова мета — розробити ліки на основі тРНК, які розпізнають ці спільні сигнали, щоб можна було застосувати терапевтичну стратегію для багатьох генетичних захворювань».
Щоб цей підхід працював як потенційний препарат, дослідники повинні розробити тРНК, щоб вона була більш ефективною, і знайти спосіб доставки її до клітин, які її потребують.
Основними перешкодами є хімічне регулювання та транспорт
Керівник дослідження Хаіссі Куй, доцент кафедри хімії на факультеті мистецтв і наук, вказав групі на хімічні маркери, які природним чином зустрічаються на тРНК. Додавання певної модифікації зробило сконструйовану тРНК більш активною та довговічною.
«Міждисциплінарна співпраця була ключовою для цього проекту», — говорить Куй. «Ми використали природу як наш посібник із розробки та виявили, що додавання певної модифікації зробило сконструйовану тРНК більш активною та довготривалою. Це показує, що можливо, коли хімія РНК і біологія об’єднуються».
Команді також потрібен був спосіб доставки тРНК у клітини. Цзінган (Чарльз) Чен, дослідник лабораторії Лі та співавтор дослідження, працював над цією проблемою. Дослідники використовували ліпідні наночастинки, жирові бульбашки, які доставляють мРНК, у вакцині проти COVID-19, але переконструювали їх для доставки тРНК.
«Незалежно від того, наскільки потужними ви робите ці тРНК, без доставки вони не можуть бути лікованими», — каже Чен, кандидат докторських наук у Школі фармації Леслі Дена та Інституті біомедичної інженерії.
«Ця система доставки вантажу є одним із головних проривів у нашому дослідженні. Ми використовували систему доставки ліпідних наночастинок, спеціально розроблену для тРНК».
Ліза Доловіч, декан факультету фармації імені Леслі Данна, вважає дослідження частиною традиції T використовувати власну біологію організму для розробки методів лікування, від інсуліну до відкриття GLP-1, що лежить в основі таких ліків, як Ozempic.
«Це фундаментальні дослідження, на яких базуються досягнення медицини», — каже Доловіч. «Спільно займаючись наукою та доставкою, ми наближаємося до того, щоб перетворити відкриття на ліки».
Довідка: «Невірусна доставка хімічно модифікованої тРНК рятує безглузді мутації при кістозному фіброзі» Джінган Чен, Мує Чжоу, Сонтао Донг, Фанлін Гонг, Расангі Тенакун, Бреанна Ю. Сето, Зіян Рейчел Чен, Чжичан Пітер Чжоу, Джінгі Коло, Джінгі Коло, Джінгу, Макаріос, Сантьяго Тіджаро-Булла, Таня Гонска, Джим Ху, Хайсі Цуй і Бовен Лі, 27 серпня 2026 р. Наука.
DOI: 10.1126/science.aeb0054
Дослідження було підтримано Канадськими інститутами досліджень охорони здоров’я, Радою природничих наук та інженерних досліджень, Фондом кістозного фіброзу, Фондом кістозного фіброзу, Фондом нових досліджень, Програмою науково-дослідних кафедр Канади, Фондом Коннота, Інститутом відкриття Харрінгтона та Національними інститутами здоров’я.
Ніколи не пропустіть прорив: приєднуйтесь до інформаційного бюлетеня SciTechDaily.
Слідкуйте за нами в Google і Google News.
