Дослідження показує, що підвищення рівня білка SORLA може допомогти в лікуванні хвороби Альцгеймера та інших розладів, пов’язаних із тау-терапією.
Збільшення SORLA, протеїну, який відіграє захисну роль у мозку, допомогло мишам протистояти пошкодженню тау-клубків, токсичних білкових агрегатів, пов’язаних із хворобою Альцгеймера. Отримані дані свідчать про те, що підсилення SORLA може запропонувати спосіб лікування хвороби Альцгеймера та інших розладів, пов’язаних з тау, хоча ця можливість залишається метою майбутніх досліджень.
Тау зазвичай допомагає нервовим клітинам підтримувати свою форму, стабілізуючи крихітні внутрішні нитки, які називаються мікротрубочками. Він виконує цю структурну роботу в усьому мозку та нервовій системі. Але коли тау накопичується всередині нервових клітин, клубки, що виникають, пов’язані з когнітивними порушеннями та загибеллю клітин. Захворювання, пов’язані з цими клубками, відомі як тауопатії.
Вчені з Sanford Burnham Prebis дослідили, як зміна кількості SORLA, що скорочується від рецептора сортування, пов’язаного з повторами типу А, вплинула на це пошкодження. Їх дослідження в Досягнення наукирозглядав як додатковий захист, який забезпечує SORLA, так і наслідки його відсутності.
Extra SORLA обмежує шкоду від мишей
Команда вперше вивела мишей із надлишковою експресією людського SORLA у мишей, у яких розвинулися судоми, зменшення мозку та когнітивний дефіцит. Щоб перевірити, що відбувається без білка, вони також протестували генетично модифікованих мишей Sorl1ген, який несе інструкції для створення SORLA. Деякі люди мають мутації, які інактивують цей ген, що робить доречним порівняння із захворюванням людини.
«Коли ви підвищуєте регуляцію SORLA, ви можете придушити побічні ефекти, виявлені при тауопатії», — сказав Хуідзі Хуанг, доктор філософії з лабораторії Хуанга в Sanford Burnham Prebis і провідний автор дослідження.
«Ми виявили, що в мозку було менше накопичення бляшок і тау-тау, що було дуже цікаво спостерігати».
Миші, які не змогли створити SORLA, розкрили інший бік цих захисних відносин.
«Коли ми усунули здатність виробляти білки SORLA, сталося навпаки», — сказав Тімоті Хуанг, доктор філософії, доцент Центру неврологічних захворювань Санфорд Бернхем Пребіс і старший і відповідний автор дослідження. «Відсутність SORLA посилила шкідливі ефекти, які спостерігаються при тауопатії».
Захист SORLA перевищує бета-амілоїд
SORLA вже привернула увагу дослідників через свій вплив на бета-амілоїд, інший білок, який накопичується при хворобі Альцгеймера.
«За останні 15 або 20 років було отримано багато даних від нашої лабораторії та інших груп, які показують, що SORLA може пригнічувати одну з характерних ознак хвороби Альцгеймера — виробництво та накопичення бета-амілоїду», — сказав Тімоті Хуанг.
«Однак було дуже мало відомо про те, чи SORLA відображає тау-складки з іншого боку медалі при хворобі Альцгеймера».
Нові експерименти показали, що добавки SORLA зменшують кілька процесів, пов’язаних із пошкодженням тау. Одним з них було гіперфосфорилювання, коли занадто багато хімічних груп, які називаються фосфатними групами, приєднуються до тау. Іншою була здатність несприятливого тау діяти як насіння, яке приваблює більше тау та збільшує щільність.
Переваги також поширюються на зв’язки між нервовими клітинами. Extra SORLA допомогла підтримувати синапси, зв’язки, за допомогою яких нейрони спілкуються, а разом із синаптичною пластичністю — здатність мозку регулювати ці зв’язки.
Щоб дослідити клітинні зміни, що лежать в основі цих ефектів, дослідники поєднали методи, які вимірювали рівень білка та експресію генів, або використовували генетичні інструкції клітин. Вони також відобразили розташування РНК і білків у тканинах мозку. РНК допомагає клітинам використовувати генетичні інструкції для створення білків.
Ці аналізи показали, що добавки SORLA запобігають пов’язаним із захворюванням змінам у виробництві білка в синапсах. Він також пригнічував інші процеси, пов’язані з погіршенням тауопатії, включаючи закономірності активності генів у гліальних клітинах. Ці клітини підтримують і захищають нейрони, тому вплив SORLA виходить за межі самих нервових клітин.
Чи можуть ліки заспокоїти гіперактивні гліальні клітини?
Висновки на мишах без SORLA вказали на можливий підхід до лікування за допомогою гліальних клітин.
«Одним із чудових відкриттів, які ми можемо покращити, є посилення регуляції членів родини рецепторів плексину В за відсутності SORLA», — сказав Хуізі Хуан.
Рецептори – це білки, які приймають клітинні сигнали. Підвищення рівня цього рецептора плексину-В привернуло увагу, оскільки ліки, націлені на сімейство рецепторів, потенційно можуть змінити призначення.
«Існують унікальні препарати, які можуть націлюватися на цей клас рецепторів, які ми можемо застосувати до розладів деменції, пов’язаних з тау», — сказав Тімоті Хуан. «Одним із можливих майбутніх напрямків є використання цих препаратів для надмірної активації гліальних клітин і потенційної зміни деяких фенотипів при тауопатіях».
Дослідники також планують вивчити, як конкретні типи клітин реагують на підвищення або зниження рівня SORLA. Вони планують трансплантувати людські нейрони або гліальні клітини в мозок миші та вивчати вплив різних мутацій SORLA.
«Клітини миші та клітини людини відрізняються», — сказав Тімоті Хуан. «Оскільки ми розглядаємо захворювання людини, більш інформативно, якщо ми можемо спостерігати модуляцію та дисфункцію SORLA в контексті людської клітини в середовищі хворого мозку».
Довідка: «Підвищення регуляції SORLA пом’якшує патологічні ефекти в мозку старих мишей з тауопатією» Huiji Huang, Christina Huang Shi, Wenqi Yang, Huang S. Pina-Crespo, Jay Bhatnagar, Julian Curatolo, Rabi Murad, Palak Shah, Alex Campos, Alexandra Gibeang, Alexandra Gibeang, Reybeang. Тонгмей Чжан, Шенджі Фен, Кевін Іп і Тімоті Ю. Хуан, 17 липня 2026 р Досягнення науки.
DOI: 10.1126/sciadv.aed6825
Дослідження було підтримано Національним інститутом здоров’я, Національним інститутом раку та Національним інститутом старіння.
Ніколи не пропустіть прорив: приєднуйтесь до інформаційного бюлетеня SciTechDaily.
Слідкуйте за нами в Google і Google News.
