Молекулярна діагностика виявляє характеристики, пов’язані з галюцинаціями та перевагами лікування.
ЛСД, психоделічний препарат, який вивчали на предмет його здатності допомагати нервовим клітинам рости та зміцнювати їхні зв’язки, має складну молекулярну структуру. Дослідники з Каліфорнійського університету в Девісі зменшили цю структуру та створили простіші сполуки зі зниженим галюциногенним і токсичним ефектом. Одна з цих сполук також викликала антипсихотичний ефект у мишей.
У роботі розглядається проблема розробки ліків із психоделіків. Розвиток і зміцнення зв’язків між нервовими клітинами може бути корисним проти нейропсихіатричних і нейродегенеративних захворювань, при яких зв’язки погіршуються. Але молекулярна структура ЛСД також створює ефекти, які дослідники хочуть зменшити або запобігти.
Дві сполуки з меншими побічними ефектами
У дослідженні, що Збірники Національної академії імкоманда синтезувала дев’ять модифікованих версій центральної молекулярної основи ЛСД. Дві сполуки, названі UCD0094 та UCD0076, показали покращені профілі безпеки зі зниженими галюциногенними та кардіотоксичними ефектами. Ці висновки є відправними точками для розробки ліків, а не визначають, чи є сполуки безпечними чи ефективними для лікування.
UCD0076 також продемонстрував сильну перевагу зв’язування з рецептором серотоніну 5-HT2C. Рецептори серотоніну — це білки, які реагують на хімічний месенджер серотонін, і різні типи рецепторів допомагають опосередковувати різні ефекти ліків. У поведінкових тестах на мишах UCD0076 викликав антипсихотичні ефекти.
«Що цікаво, так це те, що ви можете взяти структуру ЛСД і вирізати її частину, і у вас залишиться молекула, яка, по суті, є антипсихотиком», — сказав провідний автор Девід Е. Сполуки, які активують рецептори 5-HT2C, вивчаються як засоби лікування епілепсії та розладів, пов’язаних із вживанням психоактивних речовин, а також шизофренії, зазначив Олсон. «Це чудовий момент для цих умов».
Виділення ефектів ЛСД шляхом зняття петель
Щоб створити ці простіші сполуки, для виділення ерголінового ядра ЛСД потрібен каркас із чотирьох злитих молекулярних кілець. Це ядро взаємодіє з кількома рецепторами серотоніну, включаючи 5-HT2A, 5-HT2B і 5-HT2C, і сприяє сприятливому і шкідливому впливу ліків. Його складність також ускладнює зміни.
«Ми знаємо структуру ЛСД протягом тривалого часу, але його фундаментальна складність дійсно обмежує нашу здатність розробляти оптимізовані ліки на основі його структури», — сказав Олсон. «Якщо ви можете змінити лише кілька пунктів, ви обмежені в своїх можливостях».
Команда застосувала систематичний підхід, видаливши частини кільцевої структури та вивчивши, як поводяться отримані сполуки. Це дозволило дослідникам пов’язати конкретні структурні особливості з конкретними ефектами.
«Ми виявили, що коли ви починаєте видаляти частини молекулярної структури ЛСД, ви можете зберегти одні властивості та видалити інші», — сказав Олсон. «Систематично видаляючи ці цикли, ми можемо дізнатися, які цикли важливі для яких ефектів».
«Систематично розщеплюючи ЛСД, ми визначили спрощені ядра, які краще підходять для медичної хімії», — сказав Олсон.
Які характеристики створюють галюциногенний ефект ЛСД?
Одне питання стосувалося подібності ЛСД до двох основних груп психоделічних сполук, триптамінів і фенетиламінів. Його молекулярний каркас має структурні особливості обох.
«Якщо ви візьмете ці структури та відтворите їх, вони в основному вироблятимуть ЛСД», — сказав Олсон. «Велике питання полягає в тому, який з них важливіший для галюциногенних ефектів ЛСД?»
Результати показали подібні властивості фенетиламіну. Видалення триптаміноподібної частини молекули дозволило їй стимулювати рецептор 5-HT2A і викликати галюциногенні ефекти. Видалення інших компонентів зменшило ці ефекти разом із кардіотоксичними ефектами, опосередкованими рецепторами 5-HT2B.
Цитата: «Деконструкція діетиламіду лізергінової кислоти» Андріана Г. Басаргіна, Андраса Домокоси, Джозефа Дж. Хеннессі, Ісаака К. Ааррестада, Рохіні Самбіала, Яри А. Хатіба, Йоганни Крюгера, Лі Е. Данлепа, Семюела Дж. Картера, Ізабелли Л. Серіал, Шени А. Лю, Джеймса С. Феттінгера, Моніка А. Гонсалес, Абхай Потлурі, Дін Дж. Тантілло, Олівер Файн, Джон Д. Маккорві та Девід Е. Олсон 8 вересня 2026 р. Збірники Національної академії ім.
DOI: 10.1073/pnas.2603412123
Дослідження було підтримано Національним інститутом здоров’я, Національним науковим фондом, Фондом Камілли та Генрі Дрейфусів і Фондом Першинг Філд.
Ніколи не пропустіть прорив: приєднуйтесь до інформаційного бюлетеня SciTechDaily.
Слідкуйте за нами в Google і Google News.
