Дослідники медичного коледжу Бейлора розробили експериментальний препарат під назвою CS18, який може допомогти в лікуванні раку проти пухлин, які стали стійкими до лікування. Дослідження, що в Досягнення наукинадає ранні докази на підтримку подальшого дослідження CS18 як потенційного лікування раку в майбутньому.
«Терапевтична резистентність є основною перешкодою для досягнення ефективного та тривалого лікування раку», — сказав автор-кореспондент д-р Вей-Чін Лін, професор медицини – гематології та онкології та молекулярної та клітинної біології в Baylor. «Хоча деякі методи лікування спочатку ефективні, у багатьох пацієнтів згодом виникає рецидив, оскільки ракові клітини можуть активувати компенсаторні та конвергентні біологічні шляхи, що дозволяє їм подолати токсичні ефекти терапії та сприяти виживанню».
Target Cancer Survivorship Network
Замість того, щоб зосереджуватися на одному шляху розвитку раку, дослідники вирішили розробити препарат, який міг би втручатися в більш широкий центр управління, залучений до кількох процесів, що сприяють раку, одночасно. Їхньою ціллю був білок 1, що зв’язує топоізомеразу IIß (TopBP1), який команда описує як «біологічний перемикач», оскільки він допомагає регулювати численні шляхи, залучені до росту та виживання раку.
Дослідники хотіли визначити, чи може порушення цього центрального контрольно-пропускного пункту призвести до тривалої відповіді на лікування та допомогти подолати резистентність.
«З усіх «біологічних перемикачів» у TopBP1, перемикач BRCT7/8 взаємодіє з декількома ключовими регуляторами росту раку, включаючи MIZ1, супресор драйвера раку MYC; мутантний p53, який може набувати функцій, що сприяють розвитку раку; і PLK1 і CIP2A, білки, які допомагають раковим клітинам виживати», — сказав учасник Ден Бай Лінун. Комплексний онкологічний центр. «У сукупності ці різні ролі позиціонують TopBP1-BRCT7/8 як перспективну мішень для втручання».
Розробка CS18
Щоб знайти сполуку, здатну блокувати BRCT7/8, дослідники перевірили тисячі хімічних речовин, використовуючи комбінацію комп’ютерного моделювання та лабораторних експериментів. Цей пошук виявив сполуку під назвою 3B6.
Потім команда модифікувала 3B6 і випробувала кілька версій молекули, зрештою визначивши CS18 як найефективнішого кандидата.
«Коли CS18 зв’язується з BRCT7/8, активність MYC і мутантного p53, що сприяє раку, знижується, білки, залучені у відновлення ДНК, стають активнішими, і ракові клітини частіше гинуть», — сказав Лін. «Крім того, CS18 підвищив активність генів, які пригнічують неконтрольований ріст раку. У сукупності CS18 знижує низку захисних механізмів, які допомагають раковим клітинам вижити після лікування».
Тестування CS18 на багатьох видах раку
Дослідники спостерігали ці ефекти в кількох типах ракових клітин, включаючи потрійний негативний рак молочної залози, рак яєчників, аденокарциному легенів, плоскоклітинний рак легенів і гострий мієлоїдний лейкоз. CS18 також був менш токсичним для ракових клітин.
Результати були особливо помітними, коли CS18 поєднувався з ліками від раку, які вже використовуються. Поєднання CS18 з такими методами лікування, як інгібітори PARP або осимертиніб, вбиває ракові клітини ефективніше, ніж будь-яке лікування окремо.
«У випадку клітин раку легенів, які вже були стійкі до осимертинібу, додавання CS18 відновило чутливість клітин до осимертинібу та збільшило загибель ракових клітин», — сказав Лін. «Ми спостерігали значне зниження росту пухлини на тваринних моделях без втрати ваги чи інших ознак токсичності».
Потенційна стратегія боротьби зі стійкістю до ліків
На основі цих висновків дослідники припускають, що CS18 вимагає подальшого розвитку як потенційного компонента комбінованої терапії раку. Такі методи лікування можуть допомогти запобігти розвитку резистентності або змусити резистентні раки знову реагувати на лікування.
Інші учасники цієї роботи включають Фан-Цір Лін, Кан Лю, Ян Сяо, Лідію А. До сім’ї Вільгельмів належать Гаран і Хелена Фоллі-Коссі, усі вони в Медичному коледжі Бейлора. Шу-Цзюань Лін працює в Тайбейському медичному університеті.
Ця робота була підтримана Національними інститутами охорони здоров’я (R01CA203824, R01CA269971, T32CA174647 і T32GM136560) і грантами Міністерства оборони (W81XWH-18-1-0329, W81XWH-19-1, W81XWH-22-1-0226, W81XWH-22-1-0534 і HT9425-24-1-0045). Подальша підтримка була надана премією Центру Рівкіна за дослідження раку яєчників та грантом від Міністерства науки і технологій Тайваню (MOST 107-2635-B-038-001).
