Аналіз понад 1000 профілів активності генів у мозку миші показує спільні молекулярні моделі, які відрізняються за статтю та по-різному реагують на експериментальні препарати.
Розлад аутистичного спектру (РАС), стан, що включає відмінності в розвитку мозку, пов’язаний з більш ніж 1200 генами ризику. Вивчення мутацій окремо виявило багато впливів на мозок, у той час як дослідники продовжують досліджувати біологію цих змін. Масштабне дослідження мишей тепер показує, що генетично різноманітні моделі можна розділити на дві групи з контрастними моделями активності генів.
Дослідницька група під керівництвом професора Юнджона Кіма з Центру синаптичних розладів мозку при Інституті фундаментальних наук (IBS) проаналізувала понад 1000 транскриптомів мозку миші, зчитуючи активність генів на основі РНК. Ці два зразки запропонували спосіб порівняти різні мутації та дослідити, чому їхні реакції на експериментальні препарати можуть відрізнятися.
«Замість того, щоб запитувати, який ген мутований, ми запитали, чи створюють різні мутації загальну молекулярну структуру в мозку», — сказав Кім. «Ця перспектива виявила дивовижний рівень конвергенції в генетично відмінних формах аутизму».
Дві протилежні форми активності генів
Аналіз включав дані секвенування РНК із префронтальної кори, області в передній частині мозку, у 17 генно-інженерних ліній мишей. Їхні мутації вплинули на гени, що беруть участь у зв’язку між нервовими клітинами, регуляції активності генів і клітинної сигналізації. Дослідження включало самців і самок мишей.
Гени, задіяні в синаптичному зв’язку, обміні сигналами між нервовими клітинами, були, як правило, менш активними в групі 1 і більш активними в групі 2. Гени, залучені в процесинг РНК і регуляцію хроматину, були в зворотному порядку, з вищою активністю в групі 1 і нижчою в групі 2. Хроматин — це комплекс ДНК і білків, організація яких контролює активність генів.
Розподіл було виявлено в додаткових аналізах активності генів, сплайсингу РНК, процесів сплайсингу сегментів РНК і мереж генів, які мають тенденцію бути активними разом. Виявлення варіації за допомогою різних підходів свідчить про те, що вона відображає повторювані біологічні моделі, а не результати одного аналітичного методу.
Різні реакції генів на експериментальні ліки
Ці моделі дали команді основу для порівняння реакції на флуоксетин, широко відомий як Прозак, і літій. Обидва препарати раніше досліджувалися на предмет їх впливу на поведінку, пов’язану з аутизмом, на окремих моделях мишей, хоча жоден із них не є встановленим методом лікування основних ознак аутизму.
У дослідженні брали участь миші, які отримували препарат під час раннього постнатального розвитку. У групі 1 лікування змінило певний набір генів у більш стабільний спосіб до моделі активності, яка спостерігається у контрольних мишей. Група 2 відреагувала по-різному, причому ефекти залежали від набору генів і типу досліджуваних клітин.
Щоб зрозуміти клітинні зміни, що лежать в основі цих моделей, дослідники також проаналізували активність генів у приблизно одному мільйоні окремих клітинних ядер 205 мишей. Обидві групи показали специфічні зміни в декількох типах клітин мозку. Група 1 також мала більші відмінності у відносних пропорціях популяцій нейронів і гліальних клітин, які підтримують і взаємодіють з нейронами.
Разом ці висновки свідчать про те, що моделі контрасту включають скоординовані зміни між кількома типами клітин, а не окремою популяцією нейронів. Препарати не змінили відмінностей у відносних пропорціях популяцій стовбурових клітин мозку. Їх вплив зосереджено на конкретних програмах активності генів, у тому числі в окремих популяціях нейронів.
Результати лікування можуть допомогти дослідникам зрозуміти, чому генетично різні моделі мишей по-різному реагують на експериментальні препарати. Однак зміни в активності генів не обов’язково призводять до покращення поведінки, і дослідження не визначили клінічної ефективності будь-якого препарату.
Та сама мутація, різні молекулярні форми
Самці та самки з однаковою мутацією належали до різних молекулярних груп у семи з 17 ліній мишей. Групові призначення також можуть змінюватися під час розробки. Серед чотирьох репрезентативних ліній мишей, які розглядалися на наступному етапі розробки, деякі зберегли свої початкові призначення, тоді як інші змінилися.
Відмінності між групами були набагато меншими в гіпокампі, області мозку, яка бере участь у пам’яті, ніж у префронтальній корі. Таким чином, команди описали моделі активності генів, які залежать від статі, стадії розвитку та області мозку, а не безперервні категорії, засновані на окремих мутаціях.
«Генетичні знахідки показали надзвичайну різноманітність аутизму, але сама по собі різноманітність не пояснює біологію», — сказав співавтор доктор Міхюн Бе. «Наше дослідження показує, що різні генетичні мутації конвергують в обмежену кількість молекулярних станів у мозку, що забезпечує основу для розуміння аутизму на рівні спільної біології, а не на рівні окремих генів».
Стійкість до активності синаптичних генів у людини
На додаток до оригінальних моделей мишок, три додаткові лінії мишок можуть бути тимчасово призначені до двох груп. Дослідники також вивчили раніше зібрані транскриптомні дані префронтальної кори головного мозку від 40 осіб з аутизмом і 17 нейротипових контрольних груп і визначили дві підгрупи людей з контрастними моделями активності синаптичних генів.
Висновки, отримані людьми, відрізнялися від результатів дослідження мишей декількома способами. Зміни в імунних шляхах були більш помітними у зразках людини, тоді як деякі інші молекулярні відмінності були менш очевидними. Існуючі дані також не можуть пов’язати членство людини в підгрупі з конкретними мутаціями аутизму.
Ці попередні висновки не визначають дві клінічні форми аутизму і не дають можливості передбачити індивідуальні симптоми, потреби в підтримці або реакцію на ліки. Визначення того, чи можуть молекулярні моделі допомогти в розробці та оцінці терапії, вимагатиме подальших досліджень, включаючи вимірювання генної активності з поведінковими оцінками, дослідження ланцюгів мозку та додаткові експериментальні методи лікування.
Довідка: «Класифікація транскриптом у мишей із мутаціями ризику РАС», автори Джуньоп Даніель Ро, Юкюн Джун, Хю Чон, Чжуньон Кім, Юнхо І, Мінджі Кім, Хіджін Чо, Юсан О, Хіра Мун, Джінкюн Кім, Сонбін Кім, Джесон Рю, Кімон, Муву Чон, Тесон Ю, Хьосун О, Хьосан Кім, Чунмей Джин, Єджі Ян, Гахюн Чой, Сунджо Ан, Джін Йон Кім, Хьоджін Кан, Міхюн Бе та Юньчжон Кім 17 вересня 2026 р. Наука.
DOI: 10.1126/science.adz6688
Фінансування: Інститут фундаментальних наук ім
Ніколи не пропустіть прорив: приєднуйтесь до інформаційного бюлетеня SciTechDaily.
Слідкуйте за нами в Google і Google News.
