Для деяких найагресивніших видів раку крові трансплантація стовбурових клітин може бути єдиним методом лікування, який потенційно може вилікувати хворобу. Однак рак може повернутися після трансплантації, залишаючи лікарям обмежені можливості.
Нове клінічне випробування під керівництвом дослідників Медичної школи Вашингтонського університету в Сент-Луїсі показує, що генетична модифікація донорських стовбурових клітин перед трансплантацією може зробити подальше лікування раку безпечнішим і потенційно ефективнішим. Стратегія видаляє специфічний білок з донорських клітин, щоб терапії, націлені на цей білок, могли атакувати рак, зберігаючи здорові трансплантовані клітини.
Дослідження проводилося в онкологічному центрі Siteman при Barnes-Jewish Hospital і WashU Medical Center, а також у 14 інших центрах США та Канади. Результати опубліковані Натуральна медицина.
Основний виклик для терапії CAR-T
За словами відповідного автора Джона Ф. ДіПерсіо, доктора медичних наук, Вірджинії Е. і Сема Дж. Гоулманів, підхід до редагування генів може допомогти подолати серйозну перешкоду, з якою стикається терапія клітинами CAR-T при деяких видах раку крові.
Терапія CAR-T ефективна проти деяких агресивних видів раку крові, але вона не ефективна проти таких захворювань, як гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) і мієлодиспластичний синдром (МДС).
Проблема, пояснив ДіПерсіо, полягає в тому, що багато білків, які містяться в ракових клітинах AML і MDS, знаходяться в здорових мієлоїдних клітинах, включаючи донорські стовбурові клітини, які використовуються при трансплантації. Якщо клітини CAR-T запрограмовані атакувати один із цих спільних білків, вони можуть знищити здорові клітини крові разом із раком.
Це пошкодження може викликати небезпечну запальну реакцію. Це також може уповільнити саме лікування раку, оскільки більше клітин CAR-T атакує здорові мішені, а не злоякісні клітини.
Оригінальна ідея уникнення цієї проблеми була вперше запропонована Міріам Ю. Кім, доктор медичних наук, зараз є доцентом медицини в WashU Medicine. Кім розпочав дослідження як постдокторант в Університеті Пенсільванії та продовжив його в лабораторії ДіПерсіо, перш ніж стати незалежним дослідником у Вашингтонському відділі медичної онкології. Він лікує пацієнтів у Siteman, а також є там науковим співробітником.
Видалення CD33 зі здорових клітин
Під час клінічного випробування пацієнти з AML та MDS отримували донорські стовбурові клітини, які були генетично модифіковані для видалення білка під назвою CD33. Мета полягала в тому, щоб створити здорові клітини крові, які б більше не були вразливими до лікування для атаки CD33.
«Нас надихають результати цього дослідження, які показують, що трансплантація стовбурових клітин із видаленням CD33 має дуже подібні результати до трансплантації стовбурових клітин», — сказав ДіПерсіо, який також керує Центром генної та клітинної імунотерапії Медичного центру WashU. «У майбутньому ми сподіваємося, що зможемо поєднати це з націленою на CD33 імунотерапією, такою як клітини CAR-T, і покращити варіанти лікування для пацієнтів із цим дуже агресивним раком крові».
ДіПерсіо та його колеги також повідомили про випадок, пов’язаний із пацієнтом із ГМЛ високого ризику, якому трансплантували стовбурові клітини CD33. Коли пізніше рак повернувся, пацієнта лікували клітинами CAR-T, націленими на CD33, виготовленими з Т-клітин від того ж донора, який надав вихідні стовбурові клітини.
Пацієнт, у якого була одна з найагресивніших форм AML, перейшов у повну ремісію та залишався без раку більше року після терапії CAR-T. Нормальне виробництво клітин крові також відновилося, і в усіх клітинах крові пацієнта був відсутній CD33. Це відкриття показало, що генно-інженерні донорські клітини були успішно імплантовані в кістковий мозок. ДіПерсіо є старшим автором дослідження, яке було опубліковано в жовтні 2025 року JCO Precision Oncology.
Захист здорових клітин крові
CD33 є привабливою мішенню для цієї стратегії, оскільки білок виробляється лише в клітинах крові, а не в інших тканинах. Докази також свідчать про те, що CD33 не є необхідним для нормального функціонування клітин крові, оскільки люди, народжені без білка, не мають проблем зі здоров’ям.
Після успішної трансплантації стовбурових клітин із видаленням CD33, теорія полягає в тому, що будь-які клітини, які все ще мають CD33, повинні бути перш за все раковими клітинами. Терапія CAR-T або інша імунотерапія, спрямована на CD33, може атакувати ці ракові клітини, залишаючи здорові клітини крові лише від донорів.
Багатоцентрове дослідження фази 1/2 включало 30 дорослих із ГМЛ або МДС, які мали високий ризик рецидиву. Перед трансплантацією стовбурові клітини донора були модифіковані шляхом редагування гена CRISPR для видалення CD33.
Отриманий очищений продукт стовбурових клітин CD33 називається tremtelectogene empogeditemcel (trem-cel). Він був розроблений компанією Vor Biopharma, яка фінансувала дослідження.
Випробування CD33-цільової терапії раку
Щоб перевірити, чи можуть відредаговані стовбурові клітини бути стійкими до терапії CD33, пацієнти також отримували підтримуючу терапію після трансплантації.
Препарат, гемтузумаб озогаміцин, не є терапією CD33 CAR-T. Натомість це сконструйоване антитіло, яке розпізнає CD33 і доставляє протираковий препарат безпосередньо до клітин-переносників білка.
Гемтузумаб озогаміцин схвалений FDA для CD33-позитивного AML і тестується в клінічних випробуваннях для CD33-позитивного MDS. Хоча лікування може допомогти запобігти рецидиву, його корисність обмежена побічними ефектами, які включають токсичність печінки та пошкодження здорових клітин крові. У пацієнтів може розвинутися небезпечно низький рівень лейкоцитів, еритроцитів і тромбоцитів.
Відредаговані гени клітини були успішно зібрані
Усі 30 пацієнтів досягли приживлення до 28 дня, тобто трансплантовані стовбурові клітини досягли кісткового мозку та почали виробляти клітини крові. Деякі пацієнти досягають цієї стадії раніше, тоді як вироблення тромбоцитів відновлюється в середньому на 16 день.
Цей час відновлення був подібним до тих, які зазвичай спостерігаються при трансплантації стовбурових клітин.
Середній час виживання в дослідженні становив трохи більше 14 місяців. Дев’ятнадцять пацієнтів отримали принаймні один цикл гемтузумаб озогаміцину в рамках протоколу підвищення дози, що дозволило дослідникам визначити рекомендовану дозу.
При різних дозах у пацієнтів зберігався рівень клітин крові. Знахідка показує, що генно-відредагований трансплантат захистив їх від різкого падіння кількості клітин крові, яке часто трапляється, коли ця підтримуюча терапія використовується після традиційної трансплантації стовбурових клітин.
Побічні ефекти були подібні до стандартних трансплантатів
Побічні ефекти, які спостерігалися під час лікування, були в основному подібні до тих, які пов’язані з трансплантацією стовбурових клітин. Серед них анемія, низька кількість тромбоцитів, лихоманка, інфекції та реакція «трансплантат проти господаря», коли клітини донора атакують здорові тканини пацієнта.
Семеро пацієнтів померли під час дослідження. Чотири смерті були спричинені прогресуванням раку, тоді як три були пов’язані з ускладненнями, пов’язаними з трансплантацією, включаючи ниркову недостатність, токсичність печінки та сепсис.
Отримані результати закладають основу для майбутніх методів лікування, які поєднують трансплантацію стовбурових клітин, отриманих із CD33, із націленою на CD33 імунотерапією, сказав ДіПерсіо. Мета полягає в тому, щоб дати лікарям можливість агресивніше атакувати ракові клітини, не руйнуючи здорові донорські клітини, необхідні для відновлення системи крові пацієнта.
Ця робота виконана за підтримки Vor Biopharma. Кілька співавторів були співробітниками компанії на момент виконання роботи.
