Молекулярний генетик з Університету штату Монтана виявив раніше невідомий механізм виживання, який дозволяє клітинам ссавців виробляти амінокислоту цистеїн, навіть коли клітинні системи, які зазвичай відповідають за її забезпечення, вимикаються. Колись вчені вважали, що таке виживання неможливо.
Він виявив, що в Хімічна біологія природизрештою може вказати дослідникам на нові способи зробити деякі види раку більш вразливими до лікування.
«Усі клітини потребують постійного надходження амінокислоти під назвою цистеїн», — сказав провідний автор Ед Шмідт, професор генетики та розвитку на кафедрі мікробіології та клітинної біології сільськогосподарського коледжу МДУ. «Але цистеїн недоступний поза клітинами».
Чому клітини залежать від цистеїну
Цистеїн виконує кілька важливих функцій в клітинах. Він використовується для створення білків, допомагає клітинам захищатися від пошкоджень і допомагає утворювати дисульфідні зв’язки. Ці зв’язки допомагають стабілізувати білки та підтримувати їхню тривимірну структуру.
Протягом десятиліть дослідники вважали, що клітини не можуть отримувати цистеїн з навколишнього середовища. Замість цього вони повинні виробляти його всередині, розщеплюючи цистин, окислену форму цистеїну.
Клітини зазвичай роблять це за допомогою так званої дисульфідредуктазної системи. Вчені давно припускали, що принаймні одна активна версія цієї системи необхідна для клітинного життя.
«Вчені давно вважали, що цей процес є абсолютно необхідним для всіх живих клітин», — сказав Шмідт. «Однак ми виявили раніше невідому систему в клітинах ссавців, яка може взяти на себе контроль, коли основні системи виходять з ладу».
Миші вижили, коли не повинні були
Це відкриття було завершено в три етапи протягом дев’яти років.
Шмідт сказав, що перші серйозні докази були отримані в 2014 році, коли колонія генетично модифікованих мишей вижила в умовах, які, згідно з науковим розумінням того часу, повинні були бути смертельними. У мишей не було відомого механізму перетворення цистину в цистеїн, який потрібен їхнім клітинам.
“Це мало бути неможливим”, – сказав він. «Не знайдено жодного живого організму чи клітини, які могли б вижити без активуючої дисульфідредуктазної системи».
Знахідка не була результатом випадкового спостереження. Раніше Шмідт створив мишей, клітини печінки яких були позбавлені однієї або іншої з двох основних дисульфідредуктаз.
Поведінка цих тварин змусила його засумніватися в тому, чи була переважаюча гіпотеза про виживання клітин правильною.
«Деякі з фізіологічних реакцій, які ми спостерігали в печінці кожної лінії мишей, припустили мене, що жодна клітина не може вижити без наявності принаймні однієї з цих двох редуктаз», — сказав він. «Я хотів це перевірити».
Прихована резервна копія
Пошуки пояснення тривали ще сім років.
Група Шмідта працювала з колегою Петером Нагі та його групою в Угорському національному інституті онкології в Будапешті. Команда Наді надала аналітичні можливості, які допомогли дослідникам зрозуміти, як клітини все ще виробляють цистеїн із цистину, незважаючи на відсутність дисульфідредуктазної системи.
Вони виявили, що клітини ссавців мають альтернативний хімічний шлях.
Коли нормальний шлях дисульфідредуктази відсутній, цей резервний механізм розриває зв’язок вуглець-сірка в цистині. Ця реакція зрештою вивільняє цистеїн, який клітина може використовувати.
Цей шлях надає клітинам інший спосіб отримати молекулу, необхідну для виживання, навіть після того, як їх відома техніка зазнала невдачі.
Стародавній захист від токсинів
Ця резервна система, можливо, спочатку була розроблена як захист від електрофільних токсинів, сказав Шмідт.
Багато таких токсинів є органічними молекулами, які виробляються організмами як хімічна зброя проти хижаків або конкуруючих організмів. Даючи клітинам ще один спосіб вижити під час хімічного стресу, нещодавно виявлений шлях, можливо, забезпечив еволюційну перевагу раннім багатоклітинним організмам.
«Здатність наших клітин виживати, принаймні протягом деякого часу, без дисульфідредуктаз, ймовірно, виникла у наших багатоклітинних предків як механізм, який дозволяв цим організмам протистояти знищенню електрофільними токсинами з того, що вони їдять або знаходять у своєму середовищі», — сказав Шмідт.
Можлива слабкість ракових клітин
Той самий механізм, який захищає здорові клітини, може мати менш сприятливий ефект.
Дослідники підозрюють, що деякі ракові клітини можуть використовувати цей запасний шлях, щоб пережити хіміотерапію, променеву терапію чи імунну терапію. Ці методи лікування призначені для пошкодження або знищення ракових клітин, але захисні системи клітин іноді можуть призвести до того, що пухлини витримують стрес.
«Той самий шлях, який захищає наші клітини від окислювачів або токсинів, також може захистити ракові клітини від лікування», — сказав Шмідт. «Тепер, коли ми знаємо, що вони мають цей захисний механізм, ми можемо точно вимкнути його при раку та зробити їх більш чутливими до лікування раку».
Якщо вчені з’ясують, як вибірково втручатися в шляхи розвитку пухлини, це відкриття зрештою може дати ще один спосіб підвищити ефективність існуючих методів лікування раку.
Студенти допомогли зробити відкриття
Декілька студентів Університету штату Монтана взяли участь у дослідженні, включно з тими, хто вже закінчив навчання.
Зої Сіфорд і Сідні Остад були першими авторами та завершили свою роботу як студенти в лабораторії Шмідта. Мартіна Серрано Альварес і Рейд Нойд також брали участь як студенти, а Колін Міллер брав участь як докторант.
Науковці та практики з кількох інших установ також співпрацювали у частині роботи.
Шрікала Баджва, декан коледжу сільського господарства, сказав: «Це наукове досягнення підкреслює силу досліджень, які переосмислюють те, що ми вважали можливим, і просувають нові підходи до лікування раку». «Я вітаю доктора Шмідта та його команду з їхніми видатними досягненнями та залученням студентів як справжніх партнерів у дослідженнях із глобальним впливом».
Шмідт вступив до Університету штату Монтана в 1999 році. Його дослідження включають регуляцію генів, фізіологію клітин і організму, генетику мишей, ембріологію, біохімію, метаболізм і лабораторних мишей, ДНК яких була генетично модифікована шляхом вставки одного або кількох генів з іншого організму в геном миші.
