Через понад півстоліття після того, як вчені вперше зустріли таємничий маркер в еритроцитах людини, дослідники нарешті відстежили його генетичне джерело. Цей прорив утвердив MAL як систему груп крові людини та дав лікарям новий спосіб ідентифікації надзвичайно рідкісних людей, у крові яких відсутній антиген AnWj.
Роботою керували вчені з NHS Blood and Transplant у Брістолі, включаючи дослідників з Міжнародної референсної лабораторії груп крові (IBGRL), разом із колегами з Брістольського університету. Їх відкриття розгадали головоломку, яка вирішувалася з 1972 року і може запобігти небезпечним реакціям на переливання крові у невеликої кількості пацієнтів.
Хоча більшість людей знайомі з групами крові ABO та Rh, вони є лише частиною більшої біологічної системи. Червоні кров’яні клітини мають на своїй поверхні сотні різних молекул. Багато з цих молекул діють як антигени, маркери, які може розпізнати імунна система.
У більшості трансфузій найбільш важливими є ABO та резус-сумісність. Але у пацієнтів із незвичайними антитілами або рідкісними групами крові збіг деяких із цих менш відомих антигенів може стати важливим.
Показник крові виявлено у понад 99,9% людей
Антиген AnWj був відкритий у 1972 році, але десятиліттями вчені не знали, який ген його виробляє або який білок переносить його на еритроцити.[1]
Понад 99,9 відсотка людей мають AnWj позитивний результат. Але для невеликої меншості, яка має негативний AnWj, різниця може бути дуже значною.
Якщо AnWj-негативна людина виробляє анти-AnWj антитіла, а потім отримує AnWj-позитивну кров, ці антитіла можуть атакувати еритроцити під час переливання. У деяких випадках це може спричинити серйозну реакцію на переливання.
Є також дві дуже різні причини, чому хтось може не мати антигену. У більшості випадків експресія AnWj пригнічується основними гематологічними захворюваннями або певними видами раку.[2] Рідше людина народжується без антигену через генетичну мутацію.
Лише невелика кількість людей була ідентифікована як така форма спадковості, що особливо ускладнює розслідування цієї таємниці.
Генетичний ключ був прихований у MAL
Щоб знайти джерело, дослідники звернулися до секвенування цілого екзома. Методика вивчає ділянки ДНК, які містять інструкції для створення білків, що дозволяє вченим шукати незвичайні варіанти, спільні для постраждалих людей у тисячах генів.
Аналіз показав несподіване МАЛ ген.
Дослідники виявили, що люди з успадкованим негативним фенотипом AnWj мають гомозиготні делеції, які впливають на них. МАЛ. Гомозиготність означає, що відповідна зміна була присутня в обох копіях гена, по одній успадкованій від кожного з батьків.
в МАЛ ген створює невеликий мембранний білок під назвою Mal. Коли команда досліджувала еритроцити, люди з AnWj-позитивним виробленням повнорозмірного білка Mal у своїх клітинах, тоді як AnWj-негативні клітини не виробляли.
П’ять генетично негативних AnWj осіб, у тому числі члени ізраїльської арабської сім’ї, були включені до розслідування.[3] Зразки також включають кров, взяту в 2015 році у жінки, яка була першою AnWj-негативною людиною, ідентифікованою в 1970-х роках.
Дослідники не зупинилися на виявленні генетичної асоціації. Вони повинні показати, що Mal насправді відповідає за антиген.
Коли вчені ввели норму МАЛ ген був введений в лабораторні клітини, клітини стали реактивними з антитілами AnWj. Запровадження модифікованої форми не викликало такої ж реакції. Додаткові експерименти показали, що Mal є необхідним і достатнім для експресії антигену AnWj.
MAL стає офіційною системою груп крові
Ці результати надали необхідні докази для встановлення MAL як окремої системи груп крові та AnWj як її визначального антигену.
Пізніше Міжнародне товариство переливання крові офіційно повідомило про MAL як ISBT 047. MAL була однією з чотирьох систем груп крові, схвалених протягом термінологічного звіту 2026 року, разом із ER, CD36 і ATP11C.
Це призначення важливіше, ніж додавання ще одного імені до списку. Для того, щоб щось кваліфікувалося як система груп крові, дослідники повинні пов’язати антиген із певним генетичним і молекулярним фоном.
На той час MAL була 47-ю офіційно визнаною системою груп крові. Відтоді площа вирощування стрімко зростає. У вересні 2026 року Міжнародне товариство переливання крові оголосило JAMA 49-ю системою груп крові, показуючи, як генетична карта людської крові все ще розширюється.
Чому відкриття важливо для переливання
Знання гена AnWj дає фахівцям з крові те, чого вони не мали раніше: прямий генетичний спосіб шукати людей, які успадковують AnWj-негативну кров.
Тести генотипування тепер можна розробити для виявлення рідкісних пацієнтів і донорів, які їх носії МАЛ зміна Ці тести потенційно можуть бути включені в існуючі системи генотипування груп крові.
Це важливо, тому що знайти збіг крові людини, яка має антитіло, може бути дуже складно у понад 99,9% людей.
Вимоги не лише теоретичні. Попередні клінічні звіти показали, що анти-AnWj антитіла можуть викликати гемолітичні реакції при переливанні, під час яких перелиті еритроцити руйнуються імунною системою реципієнта.
Останні події показали, наскільки складною може бути ситуація.
У 2026 році дослідники повідомили про 75-річного чоловіка з важкою анемією та антитілами до AnWj. Відповідної крові не було, тож лікарі зрештою перелили несумісні еритроцити після зважування ризиків. Генетичний тест показав, що він МАЛ ген був нормальним, що підтверджує висновок, що антитіло є набутим, а не рідкісним спадковим дефіцитом MAL. У цьому випадку він не відчував гемолітичної трансфузійної реакції.
Ще один випадок у 2026 році був у пацієнта з В-клітинною лімфомою високого ступеня та комплементзв’язуючим аутоантитілом від ANWj. Після того, як неправильне перенесення показало ознаки руйнування еритроцитів, лікарі застосували сутімлімаб, препарат, який блокує частину шляху імунного комплементу. Лабораторні показники пацієнта покращилися, хоча дослідники підкреслили, що складний стан і коротка тривалість лікування не дозволили зробити твердий висновок про ефективність лікування. Повідомляється, що це перше застосування сутимлімабу для цього специфічного типу анти-AnWj-асоційованого гемолізу.
Взяті разом, ці випадки ілюструють важливу відмінність. У деяких людей AnWj негативний через спадковість МАЛ зміни, тоді як інші можуть втратити експресію AnWj через хворобу та виробити антитіла проти маркера, який раніше мали їх клітини.
Таємниця, на розкриття якої пішли десятиліття
Луїза Тіллі, старший науковий співробітник IBGRL Red Cell Reference у NHS Blood and Transplant, сказала: «Генетичне походження AnWj було загадкою понад 50 років, і я особисто хотіла розгадати її протягом майже 20 років своєї кар’єри. Це велике досягнення, і це велике досягнення, і це остаточне досягнення групи крові, і це остання спроба групи запропонувати найкраще. догляд за рідкісними, але важливими пацієнтами.
«Робота була складною, оскільки генетичні випадки дуже рідкісні. Ми не змогли б досягти цього без секвенування екзома, оскільки ген, який ми ідентифікували, не був очевидним кандидатом, і мало що відомо про білок Mal в еритроцитах. Підтвердити наші висновки було складно, і ми цінуємо допомогу всіх наших колег і пацієнтів, без яких ми не змогли б досягти цього моменту».
Однією з причин, чому це так довго залишалося таємницею, була просто рідкість AnWj негативної спадкової крові. Оскільки відомих випадків так мало, дослідники мали дуже мало генетичного матеріалу від уражених людей для порівняння.
Сам білок Mal також надав деякі чіткі докази. Це дуже маленький білок, який вбудований у клітинні мембрани та бере участь у процесах мембранної організації та клітинного транспорту. Ніщо одразу не вказувало на те, що це носій антигену червоних кров’яних тілець на великій відстані.
Підтвердити відповідь допомогло редагування генів
Еш Той, професор клітинної біології в Школі біохімії та директор NIHR Дослідницького відділу крові та трансплантації продуктів еритроцитів Брістольського університету, сказав: «Дуже захоплююче, що ми змогли використати нашу здатність контролювати експресію генів у розвитку клітин крові, щоб використовувати ідентичність групи крові, яка була за півстоліття до цього прориву. Ідентифікація цих рідкісних донорів допоможе пацієнтам у майбутнє».
Маніпуляції з експресією генів дозволили дослідникам перевірити причинно-наслідкові зв’язки, а не просто спостерігати, що генетичні варіації відбуваються в AnWj-негативних осіб. Змінивши, які клітини мають гени, а потім перевіривши, де з’явився AnWj, вчені могли б побудувати сильнішу аргументацію МАЛ була відсутня частина.
Ніколь Торнтон, керівник відділу дослідження еритроцитів IBGRL у NHS Blood and Transplant, сказала: «Розкриття генетичної основи AnWj було одним із наших найскладніших проектів.
«Потрібно зробити так багато роботи, щоб довести, що ген кодує антиген групи крові, але ми прагнемо зробити ці відкриття на користь рідкісних пацієнтів у всьому світі.
«Тепер можна розробити тести генотипування для виявлення генетично AnWj-негативних пацієнтів і донорів. Такі тести можна додати до існуючих платформ генотипування».
Офіційна база даних груп крові ISBT тепер перераховує еталонний алель MAL разом із нульовим алелем, пов’язаним із негативним фенотипом AnWj, перетворюючи те, що колись було невідомим серологічним дивовижним, у генетично визначену систему крові.
Людська кров набагато складніша за АВО
Історія MAL також показує, скільки складності ховається за знайомими літерами A, B, AB і O.
Групи крові визначаються спадковими відмінностями в молекулах еритроцитів. Ці відмінності часто мало впливають на повсякденне життя. Вони стають важливими, коли імунна система стикається з еритроцитами, які розпізнають антиген як чужорідний, особливо під час вагітності або пологів.
Тому рідкісне дослідження групи крові, незважаючи на залучення невеликої кількості людей, може мати великий клінічний вплив. Якщо у пацієнта є антитіла проти антигену, які є майже у всіх інших, для пошуку крові від відповідних донорів можуть знадобитися спеціалізовані лабораторії, унікальні реєстри донорів, а іноді й міжнародна співпраця.
Доктор Тім Сатчвелл, старший викладач UWE Bristol, який брав участь у цьому дослідженні, коли він був науковим співробітником Брістольського університету, сказав: «Mal — це дуже маленький білок із деякими цікавими властивостями, які ускладнювали його ідентифікацію, і це означало, що нам довелося провести низку досліджень, щоб зібрати докази того, що нам потрібно створити цю експертну групу крові для досягнення цієї остаточної групи системи переливання крові. Задоволення».
Понад 50 років AnWj був антигеном крові без відомого генетичного походження. Ідентифікація МАЛ Ця зміна дала дослідникам молекулярне пояснення, клініцистам — шлях до кращого генетичного тестування, а рідкісним пацієнтам — кращі шанси бути ідентифікованими до того, як складне переливання стане екстреним.
Примітки
- Групи крові складні. Дві найпоширеніші системи груп крові – ABO і Rh. У кожній групі крові еритроцити можуть мати поверхневі маркери, які називаються антигенами. Наприклад, у системі груп крові ABO є як антигени A, так і B: люди з A мають антиген, люди з B мають антиген B, люди з AB мають обидва, а люди з O не мають жодного. В даний час існує 47 визнаних систем груп крові, які разом включають понад 360 визнаних антигенів крові.
- AnWj названо на честь перших людей, які створили антитіла (Антон і Wj).
- Захворювання пригнічують Mal і роблять пацієнтів AnWj-негативними, якщо вони не мають рідкісної спадкової форми (делеція MAL). Успадковані AnWj-негативні люди здорові.
