Дослідники визначили дві основні стадії процесингу РНК у паразитів, які викликають такі захворювання, як сонна хвороба, хвороба Шагаса та лейшманіоз.
Майже 40 років вчені знали, що паразити трипаносоматиди залежать від незвичайної системи обробки РНК. Тепер дослідники зафіксували цю машину з роздільною здатністю, близькою до атомарної, показуючи, як її компоненти збираються та функціонують під час реакцій, необхідних паразитам, щоб вижити.
Дослідження, проведене дослідниками з Університету Льєжа та Університету Рокфеллера, реконструювало тривимірну архітектуру транс-сплікосоми, гігантської молекулярної машини, яка готує генетичні повідомлення для використання всередині клітин трипаносоматид. Структури також ідентифікують особливості, які відрізняються від механізму обробки РНК у людей, і забезпечують відправну точку для розробки ліків, які вибірково впливають на паразитів.
Паразити з незвичайним способом процесингу РНК
Трипаносоматиди включають організми, які викликають лейшманіоз, сонну хворобу та хворобу Шагаса, хвороби, які вражають кілька мільйонів людей у всьому світі. Доступні методи лікування можуть бути обмежені токсичністю, неповною ефективністю та стійкістю до ліків. Паразити, пов’язані з худобою та рослинами, також заражають і спричиняють сільськогосподарські та економічні втрати.
Як і клітини людини, трипаносоматиди копіюють генетичну інформацію з ДНК на РНК перед тим, як виробляти білки. Щойно надіслана РНК повинна бути спочатку оброблена. У традиційному сплайсингу РНК механізм клітини видаляє сегменти, які називаються інтронами, і зрощує решту послідовності РНК.
Трипаносоматиди покладаються на інший процес. «Трипаносоматиди використовують дуже специфічну форму цього процесу, відому як транссплайсинг РНК-лідера (SL)», — пояснює Арно Ванден Брук, біолог, керівник лабораторії структурної біології та біохімії РНК Льєжського університету.
«Нормальний сплайсинг інтронів є дуже рідкісним у цих організмів. Натомість практично всі їхні месенджерні РНК отримують ту саму коротку послідовність РНК, відому як SL РНК, на своєму 5′-кінці. Цей крок є важливим для дозрівання їхніх РНК і, отже, для їхньої клітинної функції».
Транс-спліцеосома в дії
Транс-сплікосома виконує цю модифікацію РНК. Хоча вчені ідентифікували машини десятиліття тому, їх детальну організацію та координацію компонентів ще належить вирішити.
«Ми не знали точно, як організовані різні компоненти або як вони працювали разом, щоб виконати цю реакцію», — каже Ванден Брук. «Щоб отримати зображення високої роздільної здатності цієї машини в дії, ми використали кріогенну електронну мікроскопію (кріо-ЕМ), техніку, яка передбачає дуже швидке заморожування молекул і подальшу реконструкцію їхньої тривимірної структури із сотень тисяч зображень».
Використовуючи кріо-ЕМ, дослідники зафіксували дві послідовні стадії реакції. Одна структура показує точку, де SL РНК зв’язується з інформаційною РНК. Другий забирає машину одразу після цієї реакції.
Молекулярна машина зі специфічними паразитичними частинами
Реконструкції показують, як молекули РНК розташовані всередині транс-сплайсосоми і як розташовані центральні компоненти машини під час реакції. Вони також проливають світло на роль кількох білків, знайдених у трипаносоматидах, але не в організмі людини.
«Незважаючи на певну схожість із механізмом сплайсингу, який є в наших клітинах, транс-сплайсосома має багато різних конформацій».
Ці адаптації показують, як стародавню форму механізму обробки РНК у трипаносоматид було реконструйовано для виконання трансплайсингу у великих масштабах. Оскільки цей процес важливий для паразитів і принципово відрізняється від процесингу РНК людини, деякі з його специфічних для паразитів компонентів можуть стати мішенями для майбутньої розробки ліків. Однак виявлення структурних відмінностей є лише першим кроком у визначенні того, чи можна безпечно та ефективно націлити конкретні молекули.
Структурований план майбутніх досліджень ліків
Атомні структури крупним планом дають дослідникам детальну молекулярну структуру для вивчення того, як працює транс-сплайсосома та як її окремі компоненти можуть бути розбиті. Така структурна інформація може допомогти вченим ідентифікувати сайти зв’язування та тестувати сполуки для руйнування білків або ефектів РНК, специфічних для паразита.
«Крім просування нашого фундаментального розуміння еволюції життя, наше дослідження забезпечує конкретну основу для розробки молекул, здатних порушити цей механізм у паразитів, захищаючи клітини людини», — підсумовує Арно Ванден Брук.
Довідка: «Структурна основа лідера трансплайсингу РНК фази 2 у трипаносоматидних паразитів» Тео Наденоена, Франко Агустіна Бігліоне, Мерілен Вандевенен і Арно Ванден Брок, 23 вересня 2026 р. Спілкування природи.
DOI: 10.1038/s41467-026-77480-6
Ніколи не пропустіть прорив: приєднуйтесь до інформаційного бюлетеня SciTechDaily.
Слідкуйте за нами в Google і Google News.
